MOTS-c wurde 2015 als mitochondrial codiertes 16-Aminosäuren-Peptid beschrieben. Die erste zentrale Arbeit verknüpfte MOTS-c in Zell- und Mausmodellen mit metabolischer Homöostase, Skelettmuskelstoffwechsel und AMPK-abhängiger Signalübertragung. Seitdem wurden zusätzliche Forschungsfelder wie mitonukleäre Stressantwort, Muskelphysiologie, Alterungsmodelle, Knochenstoffwechsel und zuletzt immunologische Funktionen untersucht. Die Mehrheit dieser funktionellen Befunde stammt jedoch weiterhin aus Zell- und Tiermodellen.
Seit 2026 ist mit NCT07505745 erstmals eine randomisierte, doppelblinde Phase-2a-Studie registriert, in der natives MOTS-c bei Erwachsenen mit Prädiabetes und Übergewicht oder Adipositas untersucht wird. Die geplante Teilnehmerzahl beträgt 120. Die Studie rekrutiert noch und hat keine Ergebnisse veröffentlicht; aus ihrer Registrierung lässt sich daher noch keine klinische Wirksamkeit oder Sicherheit ableiten.
Präklinische Evidenz
Die ursprüngliche Arbeit von Lee et al. untersuchte MOTS-c in Zellmodellen und Mäusen. Dabei wurden Veränderungen des Folat- und Purinstoffwechsels sowie eine Aktivierung von AMPK beschrieben. In Mausmodellen wurden außerdem Veränderungen der Insulinsensitivität und des metabolischen Phänotyps beobachtet. Diese Befunde begründeten einen großen Teil der späteren metabolischen MOTS-c-Forschung, stellen aber keinen Nachweis entsprechender therapeutischer Effekte beim Menschen dar.
Kim et al. zeigten 2018 in Zellmodellen, dass MOTS-c unter metabolischem Stress in den Zellkern translozieren kann. Dort wurden Veränderungen der Genexpression beschrieben, darunter Signalwege mit Bezug zu antioxidativen Response-Elementen und NRF2. Diese Ergebnisse stützen MOTS-c als möglichen Bestandteil der Kommunikation zwischen mitochondrialem und nukleärem Genom, sind aber überwiegend mechanistische Zellbefunde.
Reynolds et al. untersuchten MOTS-c 2021 in jungen, mittelalten und alten Mäusen sowie in Myoblasten. In den Mausmodellen wurden Veränderungen der körperlichen Leistungsfähigkeit, des Muskelstoffwechsels und altersabhängiger funktioneller Parameter beschrieben. Die Human-Komponente dieser Arbeit untersuchte dagegen die natürliche MOTS-c-Reaktion auf Bewegung und nicht die therapeutische Verabreichung des Peptids.
Eine 2026 veröffentlichte Arbeit von Gudiksen et al. untersuchte die mitochondriale Bioenergetik im Skelettmuskel. In Mausmodellen wurden PGC-1α- und AMPK-abhängige Veränderungen der mitochondrialen Funktion sowie des oxidativen Stressprofils beschrieben. Ein ergänzender Humanversuch zur Muskelphysiologie lieferte keine Evidenz dafür, dass eine therapeutische Gabe von MOTS-c beim Menschen diese präklinischen Effekte reproduziert.
Auch der Knochenstoffwechsel wurde präklinisch untersucht. In einem ovariektomierten Mausmodell sowie in Untersuchungen der Osteoklastendifferenzierung wurden MOTS-c-assoziierte Veränderungen des Knochenabbaus und der AMPK-Signalgebung beobachtet. Klinische Wirksamkeitsdaten zu Osteoporose beim Menschen ergeben sich daraus nicht.
Eine aktuelle eLife-Arbeit aus August 2026 erweitert die Forschungsfelder um Immun- und Host-Defense-Mechanismen. In Zell- und Mausmodellen wurden direkte Interaktionen mit bestimmten Bakterien sowie Veränderungen der Monozyten-/Makrophagenbiologie untersucht; in humanen Monozyten wurde eine Regulation des endogenen MOTS-c unter immunologischen Stimuli beobachtet. Die Autoren und die eLife-Begutachtung weisen jedoch selbst auf die überwiegend präklinische Natur dieser Befunde hin.
Human-Daten
Die bisher veröffentlichten Human-Daten zu MOTS-c betreffen überwiegend endogen produziertes MOTS-c. Reynolds et al. untersuchten zehn junge Männer während einer akuten Ausdauerbelastung und fanden Veränderungen der MOTS-c-Expression im Skelettmuskel und im Serum. Diese Untersuchung zeigt eine physiologische Reaktion des körpereigenen Peptids, nicht die Wirkung einer verabreichten MOTS-c-Präparation.
Von Walden et al. randomisierten 30 Personen auf Ausdauertraining, Krafttraining oder Kontrolle. Für zirkulierendes MOTS-c zeigte sich nach Ausdauerbelastung lediglich ein Trend zur Zunahme; eine Beziehung zu untersuchten Fitnessparametern wurde nicht gezeigt. Damit fallen selbst die Human-Daten zur akuten Bewegungsantwort nicht in allen Untersuchungen konsistent aus.
Beobachtungsstudien haben zirkulierendes MOTS-c bei Adipositas, Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes untersucht. Eine systematische Übersichtsarbeit und Meta-Analyse von 2024 umfasste sieben Studien mit insgesamt 602 Personen. Die Ergebnisse waren heterogen: Untergruppenanalysen zeigten unterschiedliche Richtungen der MOTS-c-Konzentrationen bei Adipositas und Typ-2-Diabetes. Diese Daten eignen sich zur Untersuchung von MOTS-c als möglichem Biomarker, belegen aber keine therapeutische Wirkung.
Neuere Humanstudien bestätigen diese Uneinheitlichkeit. Eine Untersuchung bei Erwachsenen mit Adipositas berichtete beispielsweise höhere zirkulierende MOTS-c-Werte als bei schlanken Kontrollen und keine relevante Veränderung nach Gewichtsreduktion, während frühere Kohorten teilweise niedrigere Konzentrationen beschrieben hatten. Unterschiedliche Populationen, Stoffwechselzustände und Messmethoden erschweren daher eine einheitliche Interpretation.
Die laufende Phase-2a-Studie NCT07505745 ist deshalb besonders relevant: Sie soll erstmals kontrolliert untersuchen, ob verabreichtes natives MOTS-c bei Menschen messbare metabolische Effekte besitzt. Solange keine Resultate veröffentlicht sind, bleibt diese Frage offen.
Einordnung
Die publizierte Literatur stützt MOTS-c als biologisch interessantes mitochondrial-derived peptide mit mehreren mechanistisch untersuchten Funktionen. Besonders gut dokumentiert sind präklinische Zusammenhänge mit metabolischem Stress, AMPK-abhängiger Signalgebung, Skelettmuskelstoffwechsel und mitonukleärer Kommunikation.
Nicht belegt ist dagegen, dass die in Zell- oder Tiermodellen beobachteten Effekte durch exogenes MOTS-c beim Menschen klinisch reproduziert werden können. Eine laufende Phase-2a-Studie markiert den Übergang in die klinische Prüfung, liefert derzeit aber noch keine Ergebnisdaten. Auch die FDA stellte bei ihrer Bewertung im Juli 2026 weiterhin einen Mangel an öffentlich verfügbaren Human-Expositions-, Sicherheits- und Immunogenitätsdaten fest.
